מיאסטניה גראביס היא מחלה אוטואימונית הפוגעת בחלבונים בממברנה הפוסט-סינפטית ב-Neuromuscular junctionי(NMJ) ומאופיינת על ידי חולשת שרירים פלוקטואטיבית. מיאסטניה גראביס מפושטת (gMG) מערבת שרירים הקשורים להנעת העיניים, שריריים בולבריים, שרירי שלד ואף שרירי נשימה.

"למחלה", מסביר ד"ר שחר שלי, מנהל המחלקה הנוירולוגית במרכז הרפואי רמב״ם, יו״ר החברה למחלות עצב-שריר בישראל, "יש מופע בי-מודלי עם שכיחות גבוה יותר של נשים בתחילת שנות ה-30 לחייהן וגברים בגילאי 60-80. מרבית חולי gMG חווים חולשת שרירים, מגבלות תפקודיות ועייפות, עד כדי נכות ופגיעה קשה באיכות החיים. חולים עלולים לפתח חולשת שרירים נשימתית, המתבטאת בקוצר נשימה וקשיי נשימה, ועלולה להחמיר למשבר מיאסטני - מצב מסכן חיים הדורש אשפוז ביחידה לטיפול נמרץ, הנשמה מכנית ממושכת והזנה דרך צינורית באף, ועלול להסתיים במוות". לדבריו, "כ-15% עד 20% מהחולים עם MG יחוו לפחות משבר מיאסטני אחד בחייהם, ולעתים קרובות זה קורה במהלך השנתיים הראשונות של המחלה".

חולי מיאסטניה מדווחים על מנעד של פגיעות באיכות החיים ובכלל זאת מצב מתמיד של הסתגלות, הערכה מתמדת ותמורות בכל תחומי החיים, קושי בהתמדה בטיפול, שלעתים קרובות גורמת לתת טיפול, תחושת ניתוק מאנשי מקצוע בתחום הבריאות ותחושות של חרדה, תסכול, אשמה, כעס, בדידות ודיכאון.

אילו טיפולים היו עד לאחרונה למיאסטניה?

ד"ר שלי: "הטיפול במחלה עד לאחרונה היה מבוסס על שימוש במעכבי אצטיל כולין אסטרז ואימונוסופרסיה כרונית שכללה סטרואידים ותרופות כדוגמת מטוטרקסט, אזתיופירין, מיקופנולאט, ריטוקסימאב ו-IVIG. יש לציין כי חולים עם נוגדני MuSK מהווים תת קבוצה קשה לטיפול שבה התגובה למעכבי אצטיל כולין אסטראז ואימונוסופרסיה פחות טובה.

"מעבר לעבודה שהטיפולים האימונוסופרסיביים הם בעלי פרופיל בטיחות בעייתי - אם בגלל תופעות לוואי מרובות של שימוש כרוני בסטרואידים או דיכוי חיסוני ופגיעה כבדית, המטולוגית וכלייתית במקרה של תרופות אחרות - כ-10% מהחולים לא מגיבים לטיפול זה ויש צורך אמיתי במציאת טיפולים יעילים בעלי פרופיל בטיחות גבוה לחולי מיאסטניה מפושטת. החברה למחלות עצב-שריר, יחד עם החברה לנוירואימונולוגיה, פרסמו רשמית את ההנחיות הלאומיות של הטיפול במחלה (1)".

איזה טיפול חדש קיים עבור מיאסטניה?

"בשנים האחרונות אושרו מספר תרופות ביולוגיות חדשות, בין היתר מינהל המזון והתרופות (FDA) בארה"ב נתן אישור לשימוש את התרופה ניפוקלימאב - IMAAVY בשמה המסחרי - לטיפול במיאסטניה גראביס מפושטת באינדיקציה הרחבה ביותר לתרופות בקבוצה זו: מגיל 12 ומעלה וכן גם חולים עם נוגדני MuSK. אישור התרופה התבסס על ממצאיו של מחקר הפאזה 3, Vivacity-MG3 שממצאיו פורסמו בכתב העת The Lancet Neurology בפברואר השנה (2) וממצאיו של מחקר בילדים ובני נוער  ה-VIBRANCE MG (3)".

מהו מנגנון הפעולה של התרופה?

"ניפוקלימאב הוא היחיד מקבוצה זו שהוא נוגדן אנושי לחלוטין, אימונוגלובולין מסוג IgG חד שבטי ממוקד. הוא נקשר באופן סלקטיבי ועם אפיניות גבוהה ל-FcRn, חלבון מפתח בשפעול של מערכת החיסון. על ידי הקישור ל-FcRn הוא מעכב באופן תחרותי את היווצרותם של קומפלקסים FcRn-IgG ובכך הוא חוסם את מיחזור נוגדני IgG, מה שמוביל לירידה ברמות IgG במחזור הדם, כולל נוגדנים עצמיים פתוגניים. מנגנון זה מקצר את זמן מחצית החיים של IgG ומקצר את משך הישארותם במחזור הדם. הקישור הסלקטיבי והספציפי של ניפוקלימאב ל-FcRn חוסם את מיחזור IgG מבלי להשפיע על ייצור IgG , חילוף החומרים של אימונוגלובולינים אחרים ותפקוד חיוני של מערכת החיסון ההומורלית והתאית, כך שלא נגרם דיכוי חיסוני משמעותי למטופל".

כיצד ניתנת התרופה?

"התרופה ניתנת בעירוי תוך-ורידי קצר עם מנת העמסה (30 דקות) ומנת אחזקה פעם בשבועיים (15 דקות). מעניין לציין כי הפעם הראשונה שהתרופה ניתנה בעולם בשימוש קליני היתה לחולה שמטופל במוסדנו".

מה הם ממצאי היעילות והבטיחות שתמכו באישור התרופה?

"הממצאים ממחקר ה-Vivacity-MG3 הדגימו את יעילות ובטיחות הטיפול עם ניפוקלימאב בחולי gMG בגילאי 18 שנים ומעלה. זהו המחקר הראשון של מנגנון טיפולי זה שבחן מתן עקבי של הטיפול לאורך זמן – חצי שנה, עם זמן מעקב ב-open label extension. במחקר זה ניפוקלימאב ניתנה כתוספת לטיפול סטנדרטי, בהשוואה לפלצבו כתוספת לטיפול סטנדרטי, בחולי gMG בוגרים שמחלתם אינה נשלטת במידה מספקת בטיפולים הסטנדרטיים. התוצא העיקרי שנבדק היה שינוי בציון מדד MG-ADL לאורך 24 שבועות מעקב. מדד זה מעריך את ההשפעה של מיאסטניה על תפקוד יומיומי.

"תוצאות המחקר הדגימו כי  טיפול עם ניפוקלימאב (בתוספת לטיפול סטנדרטי) הביא  לירידה מובהקת סטטיסטית ומשמעותית קלינית של 4.7 נקודות בציון MG-ADL מנקודת הבסיס ועד שבועות 22, 23 ו-24 לטיפול, לעומת 3.25 בקבוצת הביקורת (הבדל בין הזרועות: -1.45 ; p=0.0024).

"בנוסף, ניפוקלימאב הובילה להפחתה מהירה ומתמשכת ברמות IgG בסרום: חציון שיעור הירידה ברמות IgG לאחר מנת ההעמסה (שבוע 2) היה 74.6%- וחציון שיעור הירידה ב-IgG בשבוע 24 היה -68.8%. גם בהיבט תוצאים נוספים הודגם כי הטיפול עם ניפוקלימאב מוביל לשיפור גדול יותר לעומת אינבו במדד QMG (מדד אשר מכמת את חומרת המחלה לאחר בדיקת רופא).

"מעבר ליעילות המהירה של ניפוקלימאב הודגם כי התגובה לטיפול מתמשכת וכי שיעור המטופלים בהם הושגה תגובה מתמשכת לטיפול (משבוע 4 עד שבוע 24) יותר מהוכפל בזרוע הההתערבות, בהשוואה לזרוע הפלצבו (55.8% לעומת 26.3%).

"בהיבט בטיחות, פרופיל הבטיחות של ניפוקלימאב היה גבוה והטיפול נסבל היטב. נצפה שיעור זהה של חולים בזרועות ניפוקלימאב ופלצבו שחוו לפחות תופעת לוואי אחת81.6%)  בהשוואה ל82.7%, בהתאמה). רוב תופעות הלוואי היו קלות עד בינוניות. ת"ל עיקריות כוללות זיהומי דרכי נשימה עליונות, כיווצי שרירים, בצקת היקפית, רגישות יתר, שלשולים וסחרחורות. שיעור תופעות לוואי חמורות היה נמוך יותר מספרית בזרוע הניפוקלימאב לעומת זרוע הפלצבו: 9% מהמטופלים בזרוע ניפוקלימאב ו-14% מהמטופלים בזרוע הפלצבו. כמו כן, לא היתה עלייה משמעותית בשיעור הזיהומים בקבוצות מחקר של ניפוקלימאב.

"עוד בהיבט בטיחות, לניפוקלימאב מספר יתרונות בולטים: הוא הנוגדן האנושי  היחיד הנקשר ל-FcRN, עובדה התורמת לבטיחותו. הנוגדן אינו עובר שליה ובטיחותו נבדקת במחקרי פאזה 3 בהריון במחלות המוליטיות של העובר.

"ממצאי מחקר ה-VIBRANCE תמכו ביעילות ובטיחות הטיפול בחולים מתבגרים בגילאי 12-18, וזהו המעכב FcRn היחיד שמאושר לקבוצת חולים זו.

"לאחרונה פורסמו ממצאי שלב ההארכה של מחקר ה-Vivacity-3MGי(4) ובו כלל החולים שסיימו את החלק הראשון במחקר החלו לקבל ניפוקלימאב. במחקר הודגם כי גם בתום 84 שבועות מעקב בחולים שקיבלו ניפוקלימאב מלכתחילה היה שיפור גדול יותר בסולם MG-ADL, המשך הפחתה משמעותית של רמות הנוגדנים לעומת קבוצת האינבו ולא הודגמו בעיות בטיחות חדשות.

"בכנס ה-European Academy of Neurology שהתקיים בחודש יוני השנה בהלסינקי הוצגו ממצאיו של מחקר אשר השווה (בהשוואה לא ישירה) בין ניפוקלימאב לבין נוגדי FcRn אחרים (5). במחקר הודגם כי ניפוקלימאב הובילה לשיפור מצטבר גדול יותר בסולם MG-ADL לעומת רוזנוליקסימאב ואפגרטיגימוד, עם יעילות גבוהה במספר נקודות זמן שנבחנו לאורך המחקר והתגובה לניפוקלימאב היתה מהירה והתרחשה כבר בשבוע 1 לאחר תחילת הטיפול".

ד"ר שלי מסכם: "ניפוקלימאב מהווה אפשרות טיפולית נוספת מבטיחה בחולי gMG, חולים אשר חווים פגיעה קשה באיכות החיים ולעתים מחלתם אינה מגיבה לטיפולים שנמצאים בסל התרופות כיום. לניפוקלימאב יתרונות ייחודיים בהשוואה לטיפולים הקיימים כיום ואני סבור שהוספת התרופה לסל התרופות תטיב משמעותית עם אוכלוסיית חולים זו".

ספרות:

1. Shelly S, Gotkine M, Wilf Yarkoni A, et al. National guidelines for diagnosis, treatment, and management of myasthenia gravis in Israel. Therapeutic Advances in Neurological Disorders. 2025;18. doi:10.1177/17562864251361607

2. Safety and efficacy of nipocalimab in adults with generalised myasthenia gravis (Vivacity-MG3): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Antozzi, Carlo et al. The Lancet Neurology, Volume 24, Issue 2, 105 - 116

3. Safety and effectiveness of nipocalimab in adolescent participants in the open label phase 2/3 vibrance-mg clinical study. Topic: Clinical Trials Poster Number: P355

4. Johnson & Johnson highlights new data that showcase the strength of nipocalimab, demonstrating long-term sustained disease control in adults living with generalized myasthenia gravis (gMG)

5. Saiju Jacob^1,2, Mahmoud Hashim³, Brian Hutton⁴, Kavita Gandhi⁵, Rafal Slowik⁵, Christopher Drudge⁶, Antoine C El Khoury⁵, Maria Ait-Tihyaty⁵, Mi Jun Keng³, Xiwu Lin⁵, Sumeet Singh⁶, Nils Erik Gilhus^7,8-Comparative Efficacy of Nipocalimab and Other FcRn Blocker Therapies in Generalized Myasthenia Gravis