עמילואידוזיס טרנסתירטין לבבי, ATTR-CMי(Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy) היא מחלה הנוצרת כתוצאה מתהליך פתולוגי של קיפול שגוי של חלבון הטרנסטריטין, transthyretin, השוקע ברקמות הגוף כסיבי עמילואיד בלתי מסיסים. חלבון זה במצבו התקין מופרש מהכבד אל מחזור הדם ופועל כנשא של ויטמין A וטירוקסין אך פעילותו איננה חיונית לפעולתם של חומרים אלה.

"במצבו הפיזיולוגי, חלבון ה-TTR מיוצר בעיקר בכבד ומופיע בדם כמבנה טטרמר יציב", מסביר פרופ' רביע עאסלה, מנהל היחידה לאי ספיקת לב והמרכז לחקר הלב  במרכז הרפואי הדסה בירושלים.

"בתהליך הפתולוגי של עמילואידוזיס מסוג ATTR, המבנה הטטרמרי מתפרק לתת יחידות מונומריות שאינן יציבות, אשר נוטות  להתקפל באופן שגוי. מבנים אלה מתארגנים מחדש כסיבי עמילואיד השוקעים ברקמות שונות. כאשר הצטברות הסיבים מתרחשת במיוקרד (שריר הלב), היא מובילה לפגיעה מבנית ותפקודית בלב המתבטאת בקרדיומיופתיה עמילואידית -transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy (ATTR-CM). מצב זה מאופיין בהתקדמות הדרגתית של אי ספיקת לב ובהפרעות הולכה, אשר גורמות להחמרה קלינית ולתמותה מוגברת.

"המחלה יכולה להופיע בשתי תצורות עיקריות: תורשתית - hereditary (hATTR), הנגרמת כתוצאה ממוטציה בגן TTR, או ספורדית wild type (wtATTR), המופיעה לרוב בגיל המבוגר ללא רקע גנטי, כאשר כ-75% מהחולים הם עם מחלה ספורדית. המחלה נפוצה יותר בגברים (כ-90% מהחולים) ומספר החולים העולמי עומד על 240-340 אלף, אך ייתכן שיש תת אבחון בקרב נשים. כמו כן, המודעות למחלה עולה בשנים האחרונות וייתכן שבשנים הקרובות נראה עלייה בהימצאות המחלה. מעבר למעורבות הלבבית, למחלה יש נטייה לערב גידים ועצבים [1-4].

מה הם תסמיני המחלה וכיצד מאבחנים אותה?

"מבחינה קלינית, המחלה מתייצגת לעתים קרובות כאי ספיקת לב עם מקטע פליטה שמור (HFpEF), עיבוי שריר הלב, הפרעות הולכה, אריתמיות (בעיקר פרפור עליות) עד כדי Sudden cardiac death. בנוסף, המטופלים יכולים להתייצג עם תסמינים דמויי תסמונת תעלה קרפלית דו צדדית, קרע של גיד הבייספס וסטנוזיס ספינלי, שבהרבה מקרים מקדים בהרבה שנים את ההתייצגות הקרדיאלית.

"ניתן להגיע לאבחנה באמצעות אקו-לב אשר מדגים מעורבות בזלית יותר משמעותית מאפיקלית (ניתן לאבחן זאת ע"י בדיקת סטריין-אקו אשר ידגים תבנית cherry-on-top), מיפוי לב ייעודי (מיפוי פירופוספט או DPD), MRI לב, בדיקות דם לשלילת עמילואידוזיס מסוג AL ולעתים רחוקות יש צורך בביצוע ביופסיה מיוקרדאלית".

אילו טיפולים קיימים כיום עבור ATTR-CM ומה הן המגבלות שלהם?

"הטיפול היחיד המשנה את מהלך המחלה וקיים כיום הוא התרופה Tafamidis.יTafamidis גורמת לייצוב של חלבון ה-ATTR ומונעת פירוק שלו למונומרים. התרופה מאושרת לחולי ATTR-CM עם אי ספיקת לב וסטטוס תפקודי NYHA2-3. התרופה אושרה על בסיס ממצאיו של מחקר ה-ATTR-ACT שהדגים כי היא הובילה לירידה בתמותה כוללת ובאירועים קרדיווסקולריים מאג'וריים בנוסף להאטה בירידה של רמה תפקודית. עם זאת, התרופה אינה פועלת כנגד משקעי העמילואיד שכבר הצטברו והיתרון שלה על פני פלצבו בהיבט שרידות ואירועים קרדיווסקולריים הודגם רק לאחר כשנה של טיפול" [5].

איזה טיפול חדש קיים עבור ATTR-CM?

"לאחרונה פורסמו ממצאים מחקריים התומכים בשימוש בתרופה Vutisiran כטיפול ב-ATTR-CM. Vutrisiran היא תרופה המבוססת על הפרעה ל-RNA בתאי הכבד המקודד לחלבון ה-TTR ובכך היא מונעת ייצור של החלבון ולמעשה פועלת בשלב מוקדם יותר בתהליך הפתוגני לעומת Tafamidis. התרופה מבוססת על מולקולת RNA דו-גדילית מסוג small interfering RNA (siRNA). מולקולה זו מצומדת קוולנטית לליגנד ייחודי המכיל שיירים של N אצטיל גלקטוזאמין (GalNAc) אשר עוזר בהכוונת התרופה ספציפית לתאי הכבד, שהינו האיבר שמייצר את חלבון ה-TTR. בשל יציבותה המטבולית, לתרופה פרופיל פרמקוקינטי ממושך המאפשר מתן תת עורי אחת לשלושה חודשים בלבד (ארבע זריקות בשנה)" [6].

על בסיס אילו ממצאים מחקריים אושרה Vutrisiran לחולי ATTR-CM?

"התרופה אושרה על בסיס ממצאיו של מחקר HELIOS-B שפורסמו בשנת 2024 בכתב העת New England Journal of Medicine. מחקר זה היה ניסוי קליני מתקדם בפאזה שלישית, שנערך במספר  מרכזים, בינלאומי, כפול סמיות, בהשתתפות 655 חולי ATTR-CM. במסגרת המחקר, המשתתפים חולקו באופן אקראי ביחס של 1:1 לשתי זרועות טיפול. קבוצה אחת קיבלה Vutrisiran במינון 25 מ"ג בהזרקה תת עורית אחת כל 12 שבועות והזרוע השנייה קיבלה  פלצבו. תקופת ההתערבות נמשכה 36 חודשים ובמהלכה נבחנה הן היעילות והן פרופיל הבטיחות של התרופה. עם סיום שלב זה, כלל המשתתפים עברו למחקר המשך בתווית פתוחה, שבו קיבלו טיפול פעיל ב-Vutrisiran למשך 24 חודשים נוספים.

"על מנת לשקף ולייצג את אוכלוסיית ATTR-CM בעולם האמיתי בעת המחקר, המטופלים הורשו להמשיך בטיפולי רקע לפי שיקול קליני, כאשר 40% מהם קיבלו טיפול מקביל במייצב TTRי(Tafamidis). האנליזה בוצעה על כלל משתתפי המחקר, וחלק מהאנליזות בוצעו על תת קבוצה של מטופלים שלא קיבלו טיפול במייצב TTR, לצורך הערכת ההשפעה של Vutrisiran כטיפול יחיד (קבוצת המונותרפיה).

"תוצאות המחקר הדגימו כי הטיפול ב-Vutrisiran הפחית באופן מובהק את הסיכון לתחלואה ולתמותה בהשוואה לפלצבו. בניתוח נקודת התוצא המשולבת - תמותה מכל סיבה והישנות אירועים קרדיווסקולריים - נצפתה ירידה של 28% בסיכון היחסי בקרב מטופלים שקיבלו Vutrisiranי(HR=0.72, p=0.01). יתרה מכך, בקרב תת האוכלוסיה שלא קיבלה טיפול רקע במייצב TTRי(Tafamidis) ההשפעה היתה אף משמעותית יותר, עם הפחתה של 33% בסיכון לאירועים אלה.

"ההשפעה ארוכת הטווח של Vutrisiran על שיעורי התמותה נבחנה במשך 42 חודשים. התוצאות הצביעו על ירידה מובהקת של 35% בסיכון לתמותה בקרב מטופלים שקיבלו את התרופה, בהשוואה לקבוצת הפלצבו. שיעור התמותה בקבוצת ההתערבות עמד על 18.4% לעומת 25.9% בקבוצת הביקורת, עם HR=0.65.

"לאחר 30 חודשי מעקב, נצפתה במחקר הבדלה ברורה במדדי עומס לבבי: רמות NT-proBNP עלו ב-51.6% בקרב מטופלי הפלצבו, לעומת עלייה מינימלית של 9% בלבד בחולים שקיבלו Vutrisiran.  בהיבט תסמיני אי ספיקת לב הודגם כי Vutrisiran עדיפה על פלצבו: לאחר 30 חודשי מחקר באוכלוסיה הכללית ב-HELIOS B,י68% מהמטופלים ב-Vutrisiran שמרו על מצבם התפקודי הקרדיאלי או אף הציגו שיפור, בהתאם לסיווג התפקודי של New York Heart Association (NYHA) Functional Classification, לעומת 61% בקבוצת הפלצבו p=0.02.

"גם מבחינה תפקודית, Vutrisiran הובילה ליתרון על פני פלצבו: במבחן הליכה של שש דקות (6MWT) נצפתה ירידה מתונה יותר ביכולת ההליכה לעומת הבסיס במטופלים שקיבלו Vutrisiran בהשוואה לקבוצת הפלצבו. הפער הממוצע בין הקבוצות עמד על 26.5 מטרים לטובת Vutrisiran (p<0.001).

"המחקר עמד בכל עשרת היעדים שהוגדרו והראה פער משמעותי ומובהק בין זרוע המחקר לזרוע הפלצבו, וזאת על אף שהחולים במחקר זה אובחנו מוקדם יותר והיו 'בריאים' יותר לעומת מחקרים קודמים שנעשו בתחום, וכן הורשו להשתמש בתרופה אחרת שמטרתה לטפל ב-ATTR-CM – נתון שבדרך כלל מקשה על הוכחת המובהקות ועמידה ביעדים" [7].

האם קיימים עוד מחקרים שבחנו את השימוש בתרופה בחולי ATTR-CM?

"במחקר פוסט הוק של מחקר ה-HELIOS-B, החוקרים בדקו את שיעור ההחמרה באי ספיקת לב בקרב משתתפי המחקר. החמרה הוגדרה כתחילת טיפול משתן חדש או עלייה במינון משתנים קיימים למשך שבעה ימים לפחות. במהלך תקופת מעקב של 36 חודשים, נמצא כי Vutrisiran הפחיתה את שיעור האירועים הקשורים להחמרה באי ספיקת לב: 43.9% מהמטופלים בזרוע הטיפול חוו החמרה, לעומת 54.3% בקבוצת הפלצבו, p=0.0092י[8].

"בתת אנליזה נוספת בדקו את השפעת Vutrisiran על סמני לב NT-proBNP  וטרופונין I, שהינם סמנים פרוגנוסטיים חשובים במחלה ורמה גבוהה שלהם מקושרת לתמותה ולאירועים קרדיווסקולריים. נמצא כי בכלל משתתפי המחקר היתה התייצבות ואף ירידה בסמנים אלה בעקבות הטיפול ב-Vutrisiran, לעומת עלייה שנצפתה בקבוצת הפלצבו בפער של 32%. באוכלוסיית המונותרפיה הפערים היו אף יותר משמעותיים: ירידה של 43% עבור NT-proBNP ו-45% עבור טרופונין I ביחס לקבוצת הפלצבו [9]. עוד הודגם כי מדדים אקוקרדיוגרפיים מבניים כגון עובי דופן ומסת חדר שמאל, ותפקודיים כגון תפקוד סיסטולי ודיאסטולי, השתפרו בכלל משתתפי המחקר שטופלו ב-Vutrisiran לעומת פלצבו. השיפור היה זהה או גדול יותר באוכלוסיית החולים שקיבלו Vutrisiranי[10].

"במחקר השוואתי שפורסם לאחרונה  בכתב העת Heart Failure Reviews נבחנה ההשפעה של שלושה טיפולים משני מהלך מחלה ב-ATTR-CMי- Tafamidis, Acoramidis ו-Vutrisiran - על הישרדות המטופלים, תוך השוואה לשיעורי תמותה טבעיים באוכלוסיה הכללית בגיל דומה. אף שהמחקרים הקליניים שבחנו את התרופות הללו נבדלו זה מזה בעיצובם ובשיטות הניתוח הסטטיסטי, התמונה הכללית שצפה מהשוואה זו מצביעה על יתרון הישרדותי מובהק לטיפולים התרופתיים בהשוואה לפלצבו. בפרט,  הטיפול התרופתי עם Vutrisiran הדגים שיעורי תמותה הקרובים לאלה הנצפים באוכלוסיה בריאה בגיל דומה ובפער ניכר מקבוצת הפלצבו, מה שמעיד על פוטנציאל משמעותי לשיפור הפרוגנוזה. חשוב לציין, שהחולים שנכללו במחקר שבדק את התרופה Vutrisiran היו חולים פחות קשים ובשלבי מחלה מוקדמים יותר יחסית למחקרים שבדקו את התרופות האחרות, לכן שיעורי התמותה בקבוצת הפלצבו היו גם נמוכים יותר [11].

האם התרופה בטוחה ומה הן תופעות הלוואי?

"התרופה בטוחה עם אחוזים דומים של תופעות לוואי כולל שיעורי SAEי (serious adverse events) דומים בין זרוע המחקר לזרוע הפלצבו. תיתכן תגובה מקומית באזור הזריקה אבל פרופיל הבטיחות של התרופה גבוה על פי מחקר HELIOS-Bי[7]."

האם לדעתך יש מקום להכניס את התרופה לסל התרופות הקרוב?

"לאור הממצאים המרשימים של מחקר HELIOS-B והעובדה כי Vutrisiran פועלת במנגנון שונה מהתרופה היחידה שקיימת כיום עבור ATTR-CM, אני סבור כי יש מקום להכניס את Vutrisiran לסל התרופות כטיפול בחולי קרדיומיופתיה מורשת או מזן הבר של ATTR-CM במטופלים מבוגרים על מנת להוריד תמותה ואשפוזים כתוצאה מאירועים קרדיווסקולריים. ייתכן כי בעתיד נרצה אף לשלב בין שתי התרופות (תרופה המעכבת ייצור של החלבון עם מייצב של TTR) על מנת להשיג תוצאים מיטביים. כיום, לאור המכשול הכלכלי בשילוב שתי תרופות יקרות, אנו זקוקים למחקרים נוספים על מנת לבחון האם שילוב זה הינו Cost Effective עבור מטופלים עם ATTR-CM".

ספרות:

1. Ruberg FL, Grogan M, Hanna M, et al. Transthyretin amyloid cardiomyopathy: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol. 2019;73(22):2872-2891.
2. Griffin JM, Rosenthal JL, Grodin JL, et al. ATTR amyloidosis: current and emerging management strategies: JACC: cardiooncology state-of-the-art review. JACC CardioOncol. 2021;3(4):488-505.
3. Lindmark K, Pilebro B, Sundstrom T, Lindqvist P. Prevalence of wild type transtyrethin cardiac amyloidosis in a heart failure clinic. ESC Heart Fail. 2021;8(1):745-749.
4. Lane T, Fontana M, Martinez-Naharro A, et al. Natural history, quality of life, and outcome in cardiac transthyretin amyloidosis. 2019;140(1):16-26.
5. Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al. Tafamidis treatment for patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med 2018;379:1007-16.
6. Habtemariam BA, Karsten V, Attarwala H, et al. Single-dose pharmacokinetics and pharmacodynamics of transthyretin targeting N-acetylgalactosamine-small interfering ribonucleic acid conjugate, vutrisiran, in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther. 2021;109(2):372-382.
7. Fontana M, et al. Vutrisiran in Patients with Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2025 Jan 2;392(1):33-44.
8. Fontana M, et al. Outpatient Worsening Heart Failure in Patients With Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy in the HELIOS-B Trial. J Am Coll Cardiol. 2025 Feb 25;85(7):753-761.
9. Maurer MS et al. Impact of Vutrisiran on Cardiac Biomarkers in Patients With Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy From HELIOS-B. J Am Coll Cardiol. 2025 Aug 12;86(6):459-475.
10. Jering, K.S et al. Effects of vutrisiran on cardiac structure and function in patients with transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy: secondary outcomes of the HELIOS-B trial. Nat Med (2025).
11. Girard AA, Sperry BW. Contextualizing the results of HELIOS-B in the broader landscape of clinical trials for the treatment of transthyretin cardiac amyloidosis. Heart Fail Rev. 2025 Jan;30(1):69-73.